Заказать звонок
Телефоны:
  • +7 (8172) 53-56-96
  • +7(911) 501 56 96
Время работы:
  • Пн-Пт с 08-30 до 18-30
  • СБ с 09-00 до 13-00

Привычное невынашивание беременности: причины, обследование и лечение.

Предисловие

Мы продолжаем знакомить наших читателей с современными подходами диагностики и лечения невынашивания беременности. Предлагаем вашему вниманию перевод статьи, написанной представителями Хьюстонской школы акушерства и гинекологии. Авторы предлагают алгоритм ведения супружеских пар с привычным невынашиванием беременности, принятый в их клинике. Данный алгоритм позволяет выявить многие скрытые причины невынашивания и добиться хороших результатов в лечении. Во многом подходы наших Техасских коллег совпадают с практикой Центра репродуктивной медицины, в частности, в плане углубленного обследования системы гемостаза (свертывания крови). Однако есть и различия в подходах, носящие непринципиальный характер. Например, нельзя целиком согласиться со слишком оптимистической интерпретацией данных цитогенетического исследования материала выкидыша. Авторы опираются на совокупную частоту повторения хромосомных аберраций у плода в популяции, поэтому риск повторения хромосомно обусловленного выкидыша при таком подходе становится очень низким. Однако существует целая группа супружеских пар, у которых при нормальном кариотипе родителей частота повторения хромосомных аберраций у зародыша во много раз превышает таковую в популяции. Поэтому при цитогенетическом обследовании супружеских пар обязательно нужно подсчитывать частоту аберраций на сто клеток, что является достаточно трудоемким процессом. Говоря о нарушениях системы гемостаза, нужно обратить внимание на то, что во многих случаях невынашивание беременности возникает при сочетании двух и нескольких факторов, каждый из которых в отдельности часто не сопровождается патологическим течением беременности на ранних сроках, или даже (как, например, лейденская мутация), повышает эффективность имплантации зародыша в слизистую оболочку матки. Однако сочетание лейденской мутации с повышением уровня антифосфолипидных антител или с высоким уровнем гомоцистеина приводит к четкому повышению вероятности нарушений плацентации.

За 3 года, прошедшие после выхода статьи, прочное место в диагностике тромбофилических нарушений заняла так называемая «новая генетика». Новая генетика подразумевает молекулярную диагностику вариантных генов, носительство которых сопровождается повышенным риском развития осложнений. Современное исследование факторов риска невынашивания беременности, связанных с тромбофилией, немыслимо без молекулярно-генетического обследования на мутации гена метилентетрагидрофолат-редуктазы, лейденскую мутацию и мутацию гена протромбина G20210A. Все три мутации относятся к истинному полиморфизму генов и могут значительно повышать риск развития нарушений плацентарного кровообращения.

Привычный выкидыш, или привычное невынашивание беременности, определяется как повторяющаяся остановка развития беременности. Существует много синдромов, связанных с привычным невынашиванием беременности: анатомические аномалии, гормональные нарушения, хромосомные дефекты, нарушения в состоянии свертывающей системы крови. Многие из этих синдромов поддаются терапии, и если врач проявляет настойчивость в выявлении причин выкидыша, проводимое лечение позволяет добиться донашивания беременности до срока родов. В настоящее время нет единого мнения о том, после какого количества самопроизвольных выкидышей у женщины можно говорить о привычном невынашивании беременности. С нашей точки зрения специальное обследование необходимо начинать в случае двух и более самопроизвольных прерываний беременности. В данной статье мы рассматриваем наиболее частые причины и методы диагностики привычного невынашивания беременности: цитогенетическое исследование, тесты, определяющие состояние гемостаза, гистеросальпингографию, УЗИ, МРТ. Разбираются и принципы лечения при различных формах нарушений. Во многих выяснение причины невынашивания беременности позволяет добиться хороших результатов вынашивания беременности. Так, например, в случае тромбофилических состояний, мы сообщаем о достижении 100% положительного результата при использовании в терапии на этапе подготовки к беременности малых доз аспирина (81 мг/день) с последующим добавлением после зачатия низких доз гепарина (5000 ЕД 2 раза в день).

Введение

Привычный выкидыш, или привычное невынашивание беременности (ПНБ), характеризуется повторяющейся самопроизвольной остановнкой развития беременности. Причины, приводяшие к ПНБ, чрезвычайно разнообразны и включают анатомические аномалии, гормональные нарушения, генетические/хромосомные дефекты, патологию системы гемостаза (см. рис. 1). Точная распространенность перечисленных нарушений, как причины превычного невынашивания беременности, до конца не ясна. Тем не менее, если врач проявляет настойчивость в обследовании пациентки с ПНБ, причина невынашивания беременности может быть определена, и в этом случае лечение приводит к донашиванию беременности.

Рис. 1. Причины привычного невынашивания беременности

Хотя на данный момент нет единого мнения о количестве выкидышей у женщины, после которого можно говорить о синдроме привычного невынашивания беременности, с нашей точки зрения специальное обследование должно проводиться в случае, если женщина перенесла две остановки развития беременности и более. При оценке пациентов с синдромом ПНБ практикующему врачу важно знать этиологию и патофизиологию нарушений, а также диагностические процедуры и методы терапии.

Хромосомные нарушения

Типы хромосомных нарушений

Хромосомный дисбаланс, вызванный нехваткой или удвоением хромосом, как правило, приводит к самопроизвольному выкидышу. В случае донашивания беременности хромосомные нарушения приводят к рождению детей с фенотипическим дефектом: наиболее часто в виде врожденных аномалий и/или олигофрении. Выделяют два основных типа хромосомных нарушений: нарушения числа хромосом (количественные аберрации) и нарушения структуры хромосом (структурные аберрации). Перечисленные нарушения могут быть определены в процессе цитогенетического исследования (кариотипирование) практически любой ткани. Изменение количественного набора хромосом (анеуплоидия) — присутствие дополнительной хромосомы (трисомия) или отсутствие хромосомы (моносомия) — возникает вследствие нарушения расхождения хромосом в процессе деления клетки: генетический материал распределяется неравномерно среди дочерних клеток (нерасхождение хромосом, nondisjunction) (см. рис. 2). Частота возникновения трисомий увеличивается с возрастом матери. Полиплоидия образуется в случае присутствия в клетке дополнительного набора хромосом. Например, триплоидия возникает при оплодотворении одной яйцеклетки двумя сперматозоидами, что приводит к формированию зиготы, содержащей три набора хромосом вместо двух. Аберрации числа хромосом, как правило, носят спорадический характер и не повторяются в последующих беременностях.

Рис 2. Кариотип 47 ХХ+16 (трисомия 16) наиболее распространенное хромосомное нарушение, ассоциированное с самопроизвольными выкидышами. Вероятность повторения хромосомной аномалии в последующей беременности составляет не более 1% (стрелка указывает на лишнюю хромосому).

Аберрации структуры хромосом представляют собой нарушение в строении одной или более хромосом. Примерами структурных аберраций являются инверсии (поворот участка хромосомы на 180 градусов), кольца (хромосома формирует кольцевую структуру), транслокации (перенос участка хромосомы на негомологическую хромосому). Транслокации могут быть реципрокными или робертсоновскими. При реципрокных транслокациях происходит взаимный обмен участками между негомологичными хромосомами; в случае робертсоновской транслокации происходит соединение вместе двух акроцентрических хромосом (хромосомы с одним длинным плечом). К акроцентрическим хромосомам относятся хромосомы 13, 14, 24, 15, 21, 22. При сбалансированных стуктурных нарушениях хромосом количество представленного хромосомного материала соответствует норме, но конфигурация хромосом нарушена. Человек, имеющий сбалансированную перестройку хромосом, как правило, не имеет фенотипических проявлений, кроме возможных проблем с воспроизводством здорового потомства. Структурные аберрации всречаются приблизительно с частотой 1 на 500 человек. Нарушения структуры хромосом могут передаваться от родителей к ребенку, поэтому в случае диагностики структурных нарушений хромосом у плода или индивидуума желательно обследование родителей (кариотипирование) и, возможно, других близких родственников.

Связь хромосомных нарушений с самопроизвольными абортами

Известно, что хромосомные аберрации являются наиболее частой причиной выкидыша. В течение многих лет считалось, что около 50 % случаев самопроизвольного прерывания беременности обусловлено хромосомными аномалиями. Однако в свете последних достижений в культуральном исследовании тканей становится ясным, что частота этой причины ранних выкидышей явно недооценивалась. При оценке материала выкидышей большинство обнаруженных хромосомных нарушений — количественные (до 95%). Из них около 60% представлено трисомиями, чаще всего встречается трисомия по 16 хромосоме (см. рис. 2); 20% представлены кариотипом 45Х (синдром Шерешевского-Тернера). Интересно, в 99% случаев кариотип зародыша 45Х приводит к самопроизвольному выкидышу. Оставшиеся 15% имеют полиплоидный набор хромосом, обычно — триплоидию (см. рис. 3). При обнаружении количественных аберраций хромосомного набора плода, у родителей обычно нет регулярных хромосомных нарушений, и анализ кариотипа родителей мало информативен. Риск повторного возникновения хромосомных аберраций в следующих беременностях в случае диагностики трисомии в материале выкидыша составляет около 1%. При обнаружении количественных аберраций хромосом супружеские пары должны быть проинформированы относительно риска 1% возникновения хромосомных нарушений при последующих беременностях и возможной необходимости пренатальной диагностики. С другой стороны, в случае обнаружения у плода структурных аберраций хромосом, показано кариотипирование родителей. Наличие сбалансированных хромосомных аберраций у родителей приводит к повышению частоты возникновения структурных хромосомных нарушений при последующих беременностях.

Роль хромосомных нарушений в генезе повторяющихся выкидышей

У вплоть до 7% супружеских пар, имевших 2 и более самопроизвольных выкидышей, обнаруживаются сбалансированные хромосомные аберрации одного из супругов. Чаще всего встречаются реципрокные транслокации, когда имеется обмен участками негомологичных хромосом. Такие аберрации приводит к образованию гамет с несбалансированным количеством генетического материала (удвоение или отсутствие). Такие нарушения обычно заканчиваются гибелью эмбриона или плода. В некоторых случаях беременность продолжает развиваться, приводя к рождению ребенка с существенными врожденными аномалиями и олигофренией. В семьях, где один из родителей имеет сбалансированную хромосомную аберрацию, риск рождения ребенка с несбалансированным хромосомным набором составляет в среднем от 1% до 15%. Этот риск зависит от номера заинтересованных хромосом, от размера участков хромосомы, включенных в перестройку, пола супруга-носителя, семейного анамнеза и метода диагностики. Таким образом, вероятность рождения здорового ребенка сохраняется. В исследованиях ЦРМ в семьях, имеющих в анамнезе как самопроизвольные выкидыши, так и нормально развивающиеся беременности была обнаружена более высокая частота встречаемости структурных аберраций хромосом, чем в парах только с привычным невынашиванием беременности. В семьях, где один из родителей имеет нарушение структуры хромосом, риск самопроизвольного прерывания беременности составляет от 25% до 50%. Существуют эмпирические и гипотетические данные, позволяющие предсказывать риск невынашивания беременности при различных вариантах хромосомных нарушений.

Значение семейного анамнеза

В случае обращения супружеской пары по поводу многократных самопроизвольных выкидышей обязательно должно быть уделено внимание детальному изучению семейного анамнеза, включающего информацию о семьях обоих супругов. Информация о состоянии здоровья родственников может указывать на вероятность наличия в семье структурных аберраций хромосом. Факт появления в семье врожденных пороков развития, олигофрении, бесплодия, самопроизвольных выкидышей или перинатальной смерти очень важен, поскольку это может быть связано с хромосомными аномалиями (см. рис. 3).

Рис. 3. На рисунке представлена родословная семьи с хромосомными аберрациями. Среди родственников мужа - умственно отсталая сестра, а в семье брата мужа - два самопроизвольных выкидыша. Семейный анамнез показателен, в особенности с точки зрения наличия в семье самопроизвольных выкидышей и случая мертворождения с внутриутробной задержкой развития. Необходимо генетическое исследование крови обоих супругов с целью выявления транслокации или других вариантов хромосомных аберраций.

Цитогенетическое исследование материала выкидышей

Важную роль в диагностике причины самопроизвольного выкидыша играет цитогенетическое исследование материала абортуса. Проведение исследования также показано в случае мертворождения или смерти новорожденного. В последних двух ситуациях частота выявления хромосомных нарушений составляет около 6%. Материал для цитогенетического исследования должен быть получен с использованием стерильной методики, помещен в специальную транспортную среду и немедленно доставлен в лабораторию цитогенетики. В случае недоступности специальной питательной транспортной среды возможно использование стерильного физиологического раствора и других растворов, но в этой ситуации успех цитогенетического исследования снижается. Поэтому важно всегда иметь в распоряжении контейнеры с замороженной транспортной питательной средой. Замороженная, либо помещенная в формалин ткань не пригодна для цитогенетического исследования. К тканям, использование которых возможно при цитогенетическом исследовании, относятся ворсины плаценты, хорион, амнион, кожа или внутренние органы плода : печень, легкие, почка, селезенка. В случае прерывания беременности на ранних сроках на цитогенетическое исследование может быть отправлен весь материал абортуса. На более поздних сроках гестации для цитогенетического исследования может быть использована кровь, помещенная в среду, содержащую гепарин. Использование для анализа нескольких образцов ткани увеличивает вероятность положительного результата, который даже в лабораториях с опытным штатом сотрудников не превышает 85%.

Цитогенетическое обследование родителей

Если в супружеской паре имелось два и более случаев самопроизвольного прерывания беременности или рождение детей со структурными хромосомными аберрациями, то важным этапом в обследовании является кариотипирование обоих супругов. Для цитогенетического исследования требуется 5-10 мл образца крови, помещенного в специальную пробирку с гепарином. Вероятность обнаружения сбалансированной хромосомной перестройки у одного из супругов в паре с двумя и более самопроизвольными абортами в анамнезе составляет около 7%. Диагностика структурных нарушений хромосом у родителей необходима с целью:

 

  • определения причины прерывания беременности;
  • определения риска рождения живого ребенка с потенциально серьезными аномалиями, а также риска повторения самопроизвольного выкидыша при последующих беременностях;
  • определения целесообразности проведения пренатальной диагностики во время следующей беременности;
  • определения риска для родственников, планирующих беременность и возможно нуждающихся в цитогенетическом обследовании.

 

Генетическое консультирование

Семьи, в которых один из супругов имеет хромосомные аберрации, на этапе планирования беременности должны проходить генетическое консультирование, включающее в себя:

 

  • разьяснение обнаруженных изменений;
  • определение риска повторного прерывания беременности или рождения ребенка с фенотипическими аномалиями;
  • обсуждение возможностей репродуктивных технологий, включающих пренатальную диагностику (амниоцентез, биопсия ворсин хориона), использование спермы донора (если носитель супруг) или яйцеклетки донора (если носитель жена).

 

Кроме того, обсуждается возможная роль обнаруженных нарушений для остальных членов семьи и оказывается помощь в информировании близких родственников.

Более целесообразным является проведение генетической консультации на этапе планирования беременности, когда возможно полное обследование. Несмотря на то, что в данной ситуации некоторые супружеские пары отказываются от планирования беременности, большинство успокаивает себя тем, что шанс рождения здорового потомства достаточно высок.

Нарушения в плазменном и тромбоцитарном звеньях гемостаза

Нарушения в плазменном и тромбоцитарном звене гемостаза, сопутствующие синдрому привычного невынашивания беременности, включают дефекты факторов ХIII и ХII свертывающей системы крови, дисфибриногенемию, антифосфолипидный синдром (антитела к кардиолипину (АКЛ) и волчаночный антикоагулянт (ВА)), дефекты плазминогена, другие нарушения в системе фибринолиза, такие как повышение уровня ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1) или снижение уровня тканевого активатора плазминогена (t-PA), наследственный дефицит протеина S; синдром слипчивых тромбоцитов. Дефект XIII фактора, так же как и большинство случаев дисфибриногенемии или других наследственных или приобретенных геморрагических дефектов, приводит к нарушению фибрин-опосредованной имплантации оплодотворенной яйцеклетки в децидуальную ткань. Антифосфолипидный синдром, дефекты плазминогена, дефекты фибринолитической системы, некоторые случаи дисфибриногенемии, и ряд других состояний, сопровождающихся гиперкоагуляцией и нарушениями в тромбоцитарном звене, связаны с тромбообразованием в ранних сосудах плаценты, приводя к нарушению жизнедеятельности имплантировавшегося плодного яйца, а на более поздних сроках беременности — плода. Тем не менее, можно утверждать, что дефект любого белка свертывающей системы крови или нарушения в тромбоцитарном звене, приводящие к гиперкоагуляции и тромбозу, могут выступать в качестве причины тромбоза сосудов плаценты и привычного невынашивания беременности. Синдром привычного невынашивания беременности, обусловленный дефектом в плазменном или тромбоцитарном звене гемостаза, необходимо заподозрить в случае двух и более необъясненных самопроизвольных выкидышей (как правило, в первом триместре), а также на основании результатов клинического наблюдения и лабораторного анализа. Обследование пациентов с синдромом привычного невынашивания беременности и предположительными нарушениями в системе гемостаза 50% — 60% пациентов с привычными выкидышами имеют скрытый дефект коагуляции, диагностика которого с последующей адекватной терапией в 98% приводит к нормальному вынашиванию беременности. С целью сокращения стоимости обследования, пациентам предлагается обследование в два этапа. Первый этап включает в себя сбор анамнеза и осмотр пациента, стандартный общий анализ крови и определение тех факторов плазменного и тромбоцитарного звена гемостаза, которые наиболее часто связаны с невынашиванием беременности. Если полученные результаты анализа состояния свертывающей системы крови не выявляют нарушений, врач должен предложить проведение обследования 2-го уровня, включающее диагностику более редких дефектов, ассоциированных с привычным невынашиванием беременности.

На основании наших исследований распространенности в популяции дефектов плазменного и тромбоцитарного звена гемостаза (Табл. 1) была создана схема первого этапа обследования пациентов. Основные схемы первого и второго этапа изображены в таблице 2. В случае отрицательного результата обследования первого этапа необходимо переходить ко второму. При обнаружении отклонений в результатах анализов гемостаза обследование должно проводится повторно по крайней мере один раз для подтверждения.

Средний возраст: 34 года

Среднее число выкидышей на момент обращения: 3

Частота обнаруженных дефектов

Антифосфолипидный синдром:

50

(62.5%)

Синдром слипчивых тромбоцитов:

13

(16.2%)

Дефицит протеина S:

7

(8.7%)

Дефицит тканевого активатора плазминогена (tPA):

7

(8.7%)

Резистентность к протеину C:

2

(2.5%)

Дефект ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI 1):

1

(1.25%)

Таблица 2. Двухэтапное обследование пациенток с ПНБ при подозрении наличия дефектов коагуляции.

Факторы свертывания и факторы тромбоцитов

Первый этап

Подробный анамнез и полное общеклиническое обследование. Общий анализ крови и первый набор анализов.

Первый набор

  • Протромбиновое время
  • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)
  • Антитела к кардиолипину: IgG, IgM (иммуноферментный метод)
  • Волчаночный антикоагулянт (ВА) (dRVVT, тест с разбавленным ядом гадюки Рассела).
  • Протеин S (общий и свободный)
  • Протеин, связывающий белок комплемента C4b (если уровень протеина S снижен)
  • Протеин C (метод хромогенных субстратов)Фактор XIII (ИФА)Антитромбин III (метод хромогенных субстратов)Синдром слипчивых тромбоцитовПлазминоген (метод хромогенных субстратов)Резистентность к активированному протеину C (по методу Дальбека)Фибриноген

 

Второй этап

Исследование крови на более редкие дефекты свертывания, связанные с ПНБ.

Второй набор анализов

  • Ингибитор активатора плазминогена типа 1 (PAI-1)
  • Тканевой активатор плазминогена (tPA)Гепариновый кофактор IIИнгибитор пути тканевого фактора (TFPI)Гомоцистеин в крови и моче

 

Варианты терапии

Всем пациентам, у которых выявлены плазменные и тромбоцитарные дефекты гемостаза, ассоциированные с привычными выкидышами, вызванными гиперкоагуляцией и тромбозами плацентарных сосудов, проводится терапия низкими дозами аспирина (81 мг/день), начинаемая до зачатия. Терапия аспирином назначается:

 

  • сразу после постановки диагноза ПНБ;
  • при обнаружении плазменно-тромбоцитарных дефектов гемостаза, повышающих риск тромбоза;при подготовке к беременности.

 

После зачатия с целью подавления фактора Ха, который может вызывать плацентарные тромбозы во время беременности, к ежедневному приему аспирина добавляются низкие дозы гепарина по 5000 ЕД каждые 12 часов подкожно. Чтобы сделать лечение более удобным для пациентки, желательно использование растворов гепарина с высокой концентрацией (20000 ЕД/мл), что позволяет снизить объем вводимого препарата. Пациентки должны быть обучены способу самостоятельного введения гепарина. Терапия аспирином и гепарином продолжается на протяжении всей беременности. В послеродовом периоде пациенткам с нарушениями в системе гемостаза, как правило, требуется продолжение антитромботической терапии по определенной схеме. Терапевтические мероприятия проводятся в зависимости от типа выявленного дефекта гемостаза и от того, наблюдались ли у пациентки в прошлом тромбозы. У пациенток, получающих гепарин, рекомендуется контроль уровня гепарина плазмы методом торможения активности фактора Ха. Известно 2 механизма привычного невынашивания беременности, связанного с дефектами в системе гемостаза: нарушения с тенденцией к гемморагиям или с тенденцией к тромбозам.

Геморрагические дефекты

Привычные выкидыши, ассоциированные с геморрагическими дефектами, происходят вследствие нарушения адекватного фибринообразования в месте имплантации оплодотворенной яйцеклетки в эндометрий. В развитии геморрагические осложнений, а также афибриногенемии и дисфибриногенемии, важное значение имеет дефицит факторов XIII, X, VII, V и II (протромбина). Все перечисленные нарушения встречаются редко; основное направление в лечении — плазмозамещающая терапия.

Тромбофилические дефекты

Тромбофилические дефекты, ассоциированные с привычным выкидышем, более распространены и ведут к тромбозам сосудов плаценты (рис. 5). Пик самопроизвольных выкидышей приходится на первый триместр, но потери также возможны во втором и третьем триместрах. Тромботические дефекты включают волчаночный антикоагулянт и антикардиолипиновые антитела (диагностика антифосфолипидного синдрома), недостаток XII фактора, дисфибриногенемию, связанную с тромбозами, дефицит протеина С, дефицит антитромбина, дефицит кофактора II гепарина, и нарушения в системе фибринолиза (дефицит плазминогена, дефицит тканевого активатора плазминогена, и повышение ингибитора активатора плазминогена 1-го типа).

Рис 5. Плацента при антифосфолипидном синдроме. Множественные плацентарные тромбы обычно сопутствуют привычному невынашиванию беременности.

Антифосфолипидный синдром — наиболее частая форма тромбофилии, приводящая к ПНБ. Было предложено несколько вариантов терапии данного состояния. Тем не менее, сложности в оценке результатов терапии связаны с методологией изучения: ряд исследований посвящен главным образом вторичному антифосфолипидному синдрому и сопровождающему его ПНБ (в основном при системной красной волчанке и другими формами аутоиммунной патологии). В тоже время, первичный антифосфолипидный синдром встречается в 10 раз чаще в качестве причины ПНБ, чем вторичный антифосфолипидный синдром. Прерывание беременности, сопутствующее геморрагическим нарушениям, вероятно, вызвано нарушением адекватного формирования фибрина, необходимого при имплантации оплодотворенной яйцеклетки в слизистую оболочку матки. По этой причине, мы предпочитаем не использовать на этапе подготовки к беременности интенсивную антитромботическую терапию, а ограничиваться назначением низких доз аспирина до 81 мг/день. Наоборот, Sher и сотр. сообщают об успешном использовании низких доз гепарина до зачатия в процедурах IVF (ЭКО). В их работах рекомендуется профилактическое использование гепарина до зачатия, но также сохраняются рекомендации об использовании низких доз аспирина как антитромботической терапии выбора.

После зачатия в терапию добавляют постоянные низкие дозы гепарина по 5000 ЕД 2 раза в сутки. Выбор дозы гепарина эмпирический, т.к. более высокие дозировки сопровождаются увеличением риска кровотечений и снижением необходимого положительного эффекта. Использование гепарина в низких дозах приводит к положительному результату. Мы не рекомендуем назначать кортикостероиды пациенткам с ПНБ, обусловленным антифосфолипидным синдромом. Эта позиция основана как на работах других исследователей, так и на нашем опыте применения кортикостероидов в сочетании с антитромботической терапией. У пациенток с антифосфолипидным синдромом, а также другими формами тромбозов, использование кортикостероидов может несколько снижать титр антифосфолипидных антител, но не предотвращает развитие тромбозов.

По нашим наблюдениям, второе по распространенности место в структуре патологии гемостаза, ассоциированной с привычным невынашиванием беременности, занимает синдром cлипчивых тромбоцитов (ССТ). Среди остальных причин нарушений свертывающей системы крови наиболее часто встречается дефицит протеина С, дефицит тканевого активатора плазминогена (tРА), резистентность к активированному протеину С, дефект активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1) (табл. 1). Ведение пациенток с ССТ осуществлялось также, как и с другими протромботическими нарушениями, и включало использование низких доз аспирина на этапе планирования беременности с обязательным добавлением низких доз гепарина после зачатия. Вопрос о необходимости добавления гепарина у пациенток с ССТ-синдромом до конца не ясен, однако, учитывая успешное вынашивание беременности у 100% пациенток и отсутствие значимых побочных эффектов, мы рекомендуем использование гепарина у пациенток с ССТ. Анатомические аномалии

Внутриутробное воздействие диэтилстилбестрола

В период с 1945 по 1971 года в акушерско-гинекологической практике с целью лечения угрожающего выкидыша или привычного невынашивания беременности достаточно широко использовался синтетический эстрогенный препарат диэтилстилбестрол (ДЭС). Позднее использование данного препарата у беременных женщин в США было запрещено. Первые сообщения о неблагоприятных отдаленных эффектах ДЭС были получены в исследованиях Herbst и Scully в 1970.У девушек, матери которых получали ДЭС, отмечалась повышенная частота возникновения аденоза и аденокарциномы влагалища. Относительно часто встречается недоразвитие влагалищных сводов, деформация и увеличение передней губы шейки матки; возможно уменьшение размеров матки и размеров полости матки. При гистеросальпингографии визуализируется характерное Т-образное сужение полости матки. Степень выраженности нарушений различна и зависит от дозы и длительности приема ДЭС в период эмбриогенеза. Женщины, матери которых в период беременности получали ДЭС, подвержены повышенному риску наступления внематочной беременности, невынашивания беременности, что может проявляться как в виде самопроизвольных абортов как в первом, так и во втором триместре, так и преждевременными родами.

Истмико-цервикальная недостаточность

Несостоятельность шейки матки приводит к раскрытию шейки матки во втором триместре, сопровождаемому пролабированием (выпячиванием) плодного пузыря или разрывом плодных оболочек и преждевременным прерыванием беременности. В некоторых ситуациях при преждевременном раскрытии шейки матки и неповрежденных плодных оболочках наложение швов на шейку матки позволяет сохранить беременность. В этой ситуации может также потребоваться назначение лекарственных препаратов, снижающих тонус матки. Хирургическая коррекция ИЦН в некоторых случаях может быть технически трудновыполнимой, и зачастую сохранить беременность не удается.

Часто эффективные терапевтические мероприятия требуются во время последующей беременности. Как правило, наложение швов на шейку матки планируется на сроках близких к 10 неделям гестации. Разработано много хирургических методик, направленных на коррекцию ИЦН путем наложения швов на уровне внутреннего зева. Наиболее распространенные методики хирургической коррекции ИЦН являются модификациями методов, предложенных Широдкаром и Макдональдом. Наложенные швы снимают на сроке 37 недель беременности. В случае отсутствия влагалищных сводов и невозможности безопасного наложения швов влагалищным доступом рассматривается вопрос о проведении трансабдоминального наложения швов.

Врожденные пороки развития мюллеровых протоков

В настоящее время известно много анатомических вариантов врожденных пороков развития мюллеровых протоков. Классическое расстройство, сопровождающееся невынашиванием беременности во втором триместре, — перегородка тела и шейки матки. Вертикальная перегородка может иметь различную длину от дна до шейки матки, отличаться по толщине, быть фиброзной или сосудистой, и частично покрытой слоем эндометрия. Полости, на которые перегородка разделяет полость матки, могут быть несимметричными. Риск невынашивания беременности или преждевременных родов зависит как от конкретного анатомического варианта, так и от места имплантации плодного яйца. Какие-либо другие клинические проявления, помимо самопроизвольного прерывания беременности, редко становятся причиной диагносцирования порока развития мюллеровых протоков. При проведении гистеросальпингографии и сонографии диагноз обычно устанавливается, хотя иногда возникают сложности при дифференциальной диагностике перегородки полости матки и двурогой маткой. Исторически, проведение хирургической коррекции предлагалось пациентке в случае повторения 2 или 3 самопроизвольных абортов. В то время требовалось проведение лапаротомии и удаление перегородки матки с использованием методик, предложенных Jones или Tompkins. Обе методики требовали вскрытия полости матки. Стандартные послеоперационные рекомендации включали контрацепцию в течении нескольких месяцев для успешного заживления рубца на матке.

Предполагалось также, что последующее родоразрешение будет проведено методом кесарева сечения. В настоящее время коррекция обсуждаемого порока развития проводится путем иссечения перегородки при гистероскопии. Как правило, проведение гистероскопии сочетается с лапароскопией, что позволяет провести дополнительную дифференциальную диагностику между перегородкой матки и двурогой маткой и удостовериться в правильности выбранной терапии. В случае обнаружения двурогой матки необходимость в проведении хирургической коррекции с целью улучшения исхода беременности возникает редко.

Помимо вышеупомянутых аномалий развития матки, достаточно часто встречаются однорогая матка и гипоплазия матки. При проведении дифференциальной диагностики в случае, если гистеросальпингография и соносальпингография не позволяют окончательно установить диагноз, наиболее информативной является магнитно-резонансная томография (МРТ).

Миома матки

У большинства женщин, имеющих миому матки, данное заболевание не приводит к снижению фертильности и осложнениям в течение беременности. Самопроизвольный выкидыш, связанный с миомой, возникает либо вследствие размеров, либо вследствие особенностей расположения миоматозного узла. Наиболее вероятно самопроизвольное прерывание беременности при подслизистом расположении миоматозного узла. Интрамуральные миоматозные узлы больших размеров, приводящие к сужению полости матки и тем самым нарушающие кровообращение в месте имплантации плодного яйца, также могут выступать в качестве причины прерывания беременности на ранних сроках. Субсерозные узлы миомы, даже очень крупных размеров, при отсутствии отягчающих обстоятельств (некротические изменения в узле, способствующие повышению тонуса матки) редко приводят к самопроизвольному выкидышу. Миомы с подслизистым расположением узла, как правило, можно заподозрить по анамнезу женщины (нарушения менструального цикла, кровотечения).

Традиционный метод диагностики сужения полости матки миоматозными узлами — гистеросальпингография. УЗИ и гистеросальпингография дают полезную информацию для определения роли миоматозных узлов в прерывании беременности. Иногда для уточнения диагноза требуется проведение магнитно-резонансной томографии. При необходимости оперативного лечения на этапе подготовки к операции с целью уменьшения размеров миомы, а также объема возможной кровопотери, используется терапия агонистами гонадотропин-рилизинг гормона. Интрамуральная миома требует проведения миомэктомии путем лапаротомического или лапароскопического доступа в зависимости от расположения и размеров узла, а также навыков хирурга. При подслизистом расположении узла наилучшей тактикой является удаление узла при помощи резектоскопа в процессе гистероскопии.

Внутриматочные синехии

Внутриматочные синехии являются редкой причиной самопроизвольного выкидыша. Диагноз устанавливается на основании гистеросальпингограммы или гистеросальпингографии, лечение — разделение внутриполостных спаек под визуальным контролем в процессе гистероскопии.

Эндокринные нарушения

Недостаточность лютеиновой фазы

На протяжении длительного времени делались попытки признать недостаточный уровень прогестерона причиной самопроизвольных выкидышей. Для оценки функции яичников в лютеиновую фазу использовалась биопсия эндометрия и определение содержания прогестерона в сыворотке крови. Если регистрировалась задержка формирования эндометрия более, чем на 2 дня в преовуляторную или лютеиновую фазы менструального цикла, считалось, что причина в неполноценности желтого тела. Проявлением недостаточного синтеза прогестерона могло быть бесплодие или невынашивание беременности. Однако, встает вопрос, происходит ли кровотечение, сопутствующее угрожающему аборту вследствие низкого уровня прогестерона, или концентрация прогестерона снижена вследствие нарушений развития самой беременности. И хотя определение продукции прогестерона и оценку его действия в организме не следует отвергать, простое экзогенное введение прогестерона в виде свечей, иньекций или внутрь вряд ли будет способствовать сохранению беременности.

Веские доказательства свидетельствуют о том, что большинство нарушений лютеиновой фазы закладывается в фолликулярную фазу цикла. Постоянно сниженные уровни прогестерона во второй фазе являются следствием нарушенного фолликулогенеза в первой фазе цикла. Это нарушение с большим успехом будет скорригировано низкими дозами кломифена цитрата в ранней фолликулярной фазе, чем назначением прогестерона во вторую фазу цикла. Диагностика других причин овуляторной дисфункции, например, гиперпролактинемии, должна сопровождаться назначением соответствующего лечения.

Неполноценное желтое тело может образовываться вследствие сочетания ряда факторов:

 

  • нарушения секреции ФСГ и ЛГ в раннюю фолликулярную фазу цикла;
  • сбоев пикового выброса ЛГ в середине цикла (слишком рано или слишком поздно);
  • недостаточной продукции эстрогенов, приводящей к нарушению влияния прогестерона на эндометрий. Ни один из перечисленных факторов не может быть скорригирован постовуляторным назначением препаратов прогестерона.

 

Гиперсекреция ЛГ

Более значимые эндокринные причины привычного невынашивания беременности были выявлены в проспективных исследованиях Regan и сотр. Эти исследования показали, что повышенная секреция ЛГ в среднюю фолликулярную фазу ассоциируется со значительным ростом случаев самопроизвольных выкидышей. Эти данные, подтвержденные с тех пор и другими исследованиями, полагают, что гиперсекреция ЛГ связана со снижением фертильности и ранними прерываниями беременности. Однако подавление повышенных концентраций ЛГ в плазме с использованием агонистов гонадотропин-ридизинг гормона, не улучшило течение беременностей по сравнению с выжидательным методом. [Одной из гипотез причин повышения репродуктивных потерь при высоком уровне ЛГ является повышение частоты хромосомных аберраций яйцеклеток. (Прим. редактора)]